СОТОРАСИБ ДЛЯ СОСУДИСТЫХ АНАМАЛИЙ, АССАЦИИРОВАННЫХ С МУТАЦИЕЙ KRAS G12C

РЕЗЮМЕ

Мутации KRAS, приводящие к усилению функции, часто наблюдаются у эндоваскулярных аномалий. Механизмы, лежащие в основе прогрессирования таких аномалий, вызванных мутацией KRAS, до сих пор плохо понимаются, и никакие лечения для этого состояния не одобрены. Здесь мы показываем эффективность соторасиба, специфического ингибитора KRAS G12C, в снижении объема сосудистых аномалий и улучшении выживаемости у двух моделей мышей с мозаичной мутацией Kras G12C. Затем мы применили соторасиб к двум взрослым пациентам с тяжелыми артериовенозными аномалиями, связанными с KRAS G12C. Оба пациента имели быстрое улучшение симптомов и уменьшение размера артериовенозной аномалии. Направленное воздействие на KRAS G12C, кажется, является многообещающим терапевтическим подходом для пациентов с артериовенозными аномалиями, связанными с KRAS G12C. (Финансирование Европейским исследовательским советом и другими.) Артериовенозные аномалии - это утомляющие состояния, вызванные как наследственными, так и соматическими генетическими мутациями. Мутации KRAS, приводящие к усилению функции, часто наблюдаются у случайных артериовенозных аномалий, особенно тех, которые затрагивают сосудистую систему мозга, но их точная распространенность неизвестна. RAS-белки действуют как молекулярные переключатели, которые регулируют различные клеточные функции, такие как пролиферация, дифференциация, рост и миграция. Механизмы, лежащие в основе прогрессирования артериовенозных аномалий, вызванных мутацией KRAS, плохо характеризованы, и никакие лечения для этого состояния не одобрены. Мутации KRAS часто встречаются в раках, в частности в мутации однонуклеотидного замещения G12C в раке легкого немалых клеток (NSCLC). Соторасиб - это небольшой молекулярный ингибитор, который выборочно и необратимо воздействует на KRAS G12C и продемонстрировал эффективность у пациентов с NSCLC. Поскольку мутация KRAS G12C была выявлена у пациентов с сосудистыми аномалиями, мы предположили, что соторасиб может быть эффективным терапевтическим вариантом.

1. Уонг С, Денг Х, Уу И, и др. Понимание патогенеза артериовенозной мальформации мозга: генетические вариации, эпигенетика, сигнальные пути и иммунное воспаление. Гуманитарная генетика 2023;142:1633-1649.

2. Госс Дж., Кончик Дж., Смитс П. и др. Внутримышечная быстрая аномалия кровотока содержит соматические мутации MAP2K1 и KRAS. Ангиогенез 2019;22:547-552.

3. Николаев СИ, Ветиска С, Бонилья Х и др. Соматические активирующие мутации KRAS в артериовенозных мальформациях мозга. N Engl J Med 2018;378:250-261.

4. Эрнандес П.В., Кинг К.А., Эвенсон М.Дж. и др. Высокоскоростное тестирование следующего поколения панели в оценке артериовенозных мальформаций. Am J Med Genet A 2023;191:1518-1524.

5. Эль Сисси Ф.Н., Вассеф М., Фокон Б. и др. Соматический мутационный ландшафт внекраниальных артериовенозных мальформаций и фенотипические корреляции. Ж Евр Акад Дерматол Венерол 2022;36:905-912.